CAR-T: cosa sono

Venerdì, 09 Agosto 2019

 

Un “farmaco vivente”; ecco cos’è la terapia CAR-T cell (Chimeric Antigen Receptor T-cell). È la forma più avanzata d’immunoterapia anti-tumorale, che si basa su elementi del nostro sistema immunitario (i T linfociti), geneticamente modificati attraverso l’inserimento nel loro DNA di una sequenza genica che codifica per una proteina in grado di reindirizzare l’attività di queste cellule sul bersaglio tumorale. Quest’aggressione si fonda sul riconoscimento selettivo di una molecola bersaglio presente sulle cellule tumorali che, nel caso delle patologie in cui vi è stata l’approvazione da parte delle agenzie regolatorie, è la CD19. In altre parole dunque, la tecnica prevede un prelievo di linfociti T dal paziente con in un processo detto aferesi, i quali dopo una procedura di ingegnerizzazione, che dura dalle 4 alle 6 settimane (tra prelievo, trasporto al laboratorio per il procedimento di modifica del DNA e ritorno al centro), vengono restituiti al paziente tramite un virus non patogeno. A questo punto, una volta entrati nel circolo sanguigno le CAR-T sono in grado di riconoscere le cellule tumorali e di eliminarle grazie all’attivazione della risposta immunitaria.

Rispetto ad altre terapie innovative sviluppate negli ultimi anni, questa ha una marcia in più: l’ambizione di guarire i pazienti, anche se non tutti. Questo va detto a chiare lettere perché è necessario non dare false speranze. La CAR-T cell therapy è in grado di offrire una concreta possibilità di cura definitiva per quei pazienti che, avendo fallito i trattamenti convenzionali, non avrebbero ulteriori possibilità terapeutiche disponibili. Non tutti quindi possono beneficiarne ed anzi, le CAR-T sono riservate a malati che hanno fallito tutti i trattamenti convenzionali. Più specificatamente, l’agenzia europea del farmaco (EMA) e la Food and Drug Administration (FDA) hanno approvato la terapia con cellule CAR-T per i pazienti fino ai 25 anni di età con Leucemia Linfoblastica Acuta a differenziazione B cellulare (LLA-BCP) in seconda ricaduta di malattia o con malattia refrattaria ai trattamenti convenzionali o in prima ricaduta post trapianto emopoietico e per i pazienti adulti affetti da Linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) o da Linfomi primitivi del mediastino (PMBCL) a grandi cellule B refrattari o resistenti a due o più linee di terapia sistemica.

Abbiamo detto che la terapia si effettua mediante la somministrazione endovenosa delle cellule ingegnerizzate. Entrando più nello specifico, la somministrazione delle CAR-T deve essere preceduta dalla raccolta dei linfociti del paziente circa un mese prima dell’infusione tramite la procedura di linfocito-aferesi, cioè viene collegato a una macchina che centrifuga il sangue e raccoglie i linfociti attraverso due vene (una per l’uscita e un’altra per il ritorno). I linfociti vengono poi inviati al di fuori dell’ospedale per essere modificati in laboratorio. Tre giorni prima dell’infusione il paziente deve ricevere un breve ciclo di chemioterapia e poi riceve i linfociti che nel frattempo sono stati geneticamente modificati e rimandati al Centro dove il paziente è ricoverato. Va comunque precisato che non tutti i pazienti che hanno fallito tutti i trattamenti convenzionali sono in grado di ricevere un trattamento con cellule CAR-T: le due molecole a disposizione hanno bisogno di un mese, in un caso, e di tre mesi, nell’altro caso per fare effetto. Dall’inizio della procedura, dal momento dell’aferesi, al reale effetto del farmaco possono passare anche tre-quattro mesi, periodo in cui il paziente non può ricevere nessun altro tipo di trattamento e quindi deve essere stabile

È dunque una terapia molto potente e come tale comporta dei rischi. In particolare, la sindrome da rilascio citochinico è l’effetto collaterale più frequente e importante. Tale sindrome consta in uno stato di estrema infiammazione causata proprio dai linfociti T i quali, una volta re-infusi nel paziente scatenano una eccessiva risposta immunitaria. I sintomi possono essere anche molto gravi e, quindi, pericolosi per la vita del paziente. Per questo motivo, è fondamentale muoversi tempestivamente e con terapie appropriate quindi con farmaci corticosteroidi o anticorpi che bloccano le citochine coinvolte nella fisiopatologia di questa condizione. Un’altra temibile complicanza della terapia con cellule CAR-T è costituita dalla neurotossicità che, in rarissimi casi occorsi in soggetti adulti, è risultata essere anche fatale. Se per la sindrome da rilascio citochinico, gli specialisti conoscono bene la fisiopatologia per le possibilità di trattamenti adeguati, non si può dire lo stesso per le neurotossicità in quanto proprio il determinismo fisiopatologico è poco chiaro. La mortalità di tale trattamento è di circa il 5%.

Immissione in commercio

Come abbiamo ricordato, le agenzie regolatorie del farmaco europea e americana hanno autorizzato l’immissione in commercio di due farmaci. In Italia è attualmente in atto la negoziazione con l’Aifa per la rimborsabilità dei due medicinali e sono in corso trial clinici e un programma per uso compassionevole di uno dei due farmaci.

 

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