MSD ha annunciato la pubblicazione online sulla rivista Expert Review of Vaccines di una revisione sistematica aggiornata che ha preso in esame l’efficacia di campo e l’impatto globale della vaccinazione per Papillomavirus Umano (HPV) con il vaccino ricombinante quadrivalente (tipi 6, 11, 16 e 18). La revisione sistematica evidenzia che l’uso del vaccino per HPV ricombinante quadrivalente ha portato ad una riduzione dei tassi di lesioni cervicali di alto grado (pre-cancerose) e di basso grado, nonché ad una riduzione di alcune patologie non cervicali correlate ad HPV e dell’infezione da HPV in donne e uomini. La revisione sistematica ha riguardato 138 studi sottoposti a peer-review e pubblicati tra il primo marzo 2016 e il 31 marzo 2020. Il documento analizza l’impatto e l’efficacia di campo del vaccino per HPV ricombinante quadrivalente implementato nei programmi di immunizzazione di 23 Paesi in Africa, Asia, Europa, Australia, Sud America e Nord America e aggiorna i dati di una precedente revisione dei dati real-world pubblicata nel 2016. Questa precedente revisione riguardava 58 studi sottoposti a peer-review pubblicati tra il primo gennaio 2007 e il 29 febbraio 2016 in Australia/Nuova Zelanda, Europa e Nord America. Per quanto la ricerca abbia incluso il vaccino 9-valente, per il periodo 2016-2020 non sono stati pubblicati studi che ne abbiano valutato impatto ed effectiveness. 

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda di includere la vaccinazione per HPV nei programmi nazionali di immunizzazione, poiché la prevenzione del cervicocarcinoma e delle altre patologie correlate all’HPV rappresenta una priorità di sanità pubblica.  In Italia, il vaccino per HPV ricombinante quadrivalente è indicato per l’impiego a partire dai 9 anni di età per la prevenzione di lesioni genitali precancerose (del collo dell’utero, della vulva e della vagina), lesioni anali precancerose, cancri del collo dell’utero e cancri anali causati da vari tipi oncogenici di HPV e lesioni genitali (condilomi acuminati) causate da tipi specifici di HPV. Il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale prevede la vaccinazione gratuita a tutti gli adolescenti maschi e femmine a partire dalla coorte dei 12enni in tutte le Regioni. Inoltre, raccomanda anche la vaccinazione delle donne di 25 anni di età con vaccino anti-HPV, utilizzando l’occasione opportuna della chiamata al primo screening per la citologia cervicale (Pap-test), oltre alla raccomandazione di utilizzo della vaccinazione secondo gli indirizzi delle Regioni (regime di co-pagamento) per tutte le donne. È opportuna anche la vaccinazione delle donne di 25 anni di età con vaccino per HPV, anche utilizzando l’occasione opportuna della chiamata al primo screening per la citologia cervicale (Pap-test), oltre alla raccomandazione di utilizzo della vaccinazione secondo gli indirizzi delle Regioni (regime di co-pagamento) per tutte le donne.

A partire dalla sua prima autorizzazione nel 2006, il vaccino per HPV ricombinante quadrivalente è stato ampiamente usato nei programmi di immunizzazione nazionale di tutto il mondo e ciò ha permesso ai ricercatori di studiare l’impatto della vaccinazione per HPV in una grande varietà di popolazioni e setting. Questi dati real-world di oltre cento studi pubblicati dimostrano una riduzione delle infezioni da HPV provocate dai tipi coperti dal vaccino e delle patologie correlate e rappresentano un importante monito a fare di più per estendere la vaccinazione a uomini e donne, nel quadro della lotta globale per ridurre l’incidenza di determinati tumori e patologie correlati ad HPV” – ha dichiarato Ravinder Dhawan, Vicepresidente e Responsabile del Center for observational and real-world evidence di Merck Research Laboratories.

Oltre all’inclusione di dati real-world da un numero maggiore di Paesi rispetto alla precedente revisione pubblicata nel 2016, sono stati osservati anche gli effetti a lungo termine della vaccinazione per HPV. I trial clinici condotti con i due vaccini disponibili (bivalente e quadrivalente) hanno mostrato un’efficacia elevata verso le lesioni precancerose e cancerose del collo dell’utero, superiore al 90% nella popolazione che al momento dell’arruolamento era HPV Dna negativa per i tipi di HPV contenuti nel vaccino (naïve). Pertanto, al fine di garantire la massima efficacia della vaccinazione, l’OMS raccomanda di vaccinare prima del debutto sessuale, cioè prima di un’eventuale esposizione all’infezione da HPV e ha individuato come target prioritario del programma vaccinale le ragazze pre-adolescenti dai 9 ai 13 anni.

Le riduzioni maggiori sono state osservate nelle fasce di età più giovani (14-17 anni), con una riduzione fino al 73% delle CIN3+ (lesioni cervicali precancerose) tra le donne vaccinate. Coerentemente con la revisione precedente, una riduzione dell’incidenza di condilomi anogenitali continua a essere osservata nelle donne delle fasce di età target della vaccinazione, con le riduzioni più significative (fino all’88%) osservate nei gruppi di età più giovane. Nella revisione sono stati valutati anche sedici studi sugli endpoint di patologie non cervicali.

Non esiste uno screening di routine raccomandato per la rilevazione di tumori e patologie non cervicali correlate ad HPV. Dai risultati relativi alle patologie non cervicali emerge:

• una costante diminuzione complessiva della prevalenza di infezione anale negli uomini, con una variabilità osservata secondo il tipo di HPV. In uno studio è stata osservata una notevole riduzione nelle forme anali precancerose di alto grado (HGAIN, high-grade anal pre-cancers) tra uomini che hanno rapporti sessuali con uomini vaccinati rispetto ai non vaccinati. Negli anni uno e due dopo la vaccinazione è stata osservata una riduzione statisticamente significativa [HR (Hazard Ratio) 0,42 (95% CI: 0,22-0.82, p=0,01) e HR 0,50 (95% CI: 0,26-0,98, p=0,05), rispettivamente]. I risultati dell’anno tre non sono stati rilevanti, potenzialmente a causa della perdita di partecipanti in follow-up nello studio a più lungo termine.
• l’impatto della vaccinazione delle femmine sull’insorgenza di papillomatosi respiratoria ricorrente (RRP, recurrent respiratory papillomatosis), documentato in uno studio australiano che riporta una riduzione annuale di incidenza di JORRP (juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis) di un fattore pari a 0,614 per anno con la vaccinazione delle femmine della coorte target e strategie di catch-up.

Informazioni sulla revisione sistematica

Una revisione del 2016 dei dati real world aveva già evidenziato sia i dati di efficacia di campo che i dati di impatto del vaccino per HPV ricombinante quadrivalente tra il 2007 e il 2016. La nuova revisione sistematica e aggiornata della letteratura ha identificato gli studi pubblicati dal marzo 2016 al marzo 2020 che hanno soddisfatto i criteri predefiniti per la valutazione dell’impatto nel mondo reale della vaccinazione per HPV sulle lesioni cervicali precancerose e displastiche correlate, i condilomi genitali e l’infezione da HPV. La ricerca sulla letteratura è stata estesa in modo da includere studi osservazionali sottoposti a peer-review pubblicati tra gennaio 2007 e marzo 2020 su ulteriori endpoint di infezioni HPV orali e anali, lesioni orofaringee, anali e RRP. La revisione ha identificato 138 studi di 23 Paesi con diversi livelli di copertura vaccinale per HPV, tra popolazioni di età diverse e con diversi metodi di studio ed endpoint di patologie. La maggior parte dei Paesi aveva usato il vaccino per HPV ricombinante quadrivalente, altri il vaccino per HPV bivalente in aggiunta al vaccino per HPV ricombinante quadrivalente. Gli studi riguardanti unicamente il vaccino per HPV bivalente sono stati esclusi. Nel 2017 è stato introdotto in Italia il vaccino 9-valente che ha progressivamente sostituito il vaccino quadrivalente che, oltre a contenere i 4 ceppi di HPV del precedente vaccino, ha aggiunto altri 5 ceppi oncogeni offrendo una più ampia protezione dalle malattie HPV-correlate. Il PNPV 2017-2019 prevede “l’immunizzazione di adolescenti di entrambi i sessi, per la massima protezione da tutte le patologie HPV correlate direttamente prevenibili con la vaccinazione“. Dal 2018 il vaccino quadrivalente è stato sostituito in tutte le Regioni italiane dal 9-valente.

Indicazioni per il vaccino per HPV ricombinante 9-valente

Il vaccino per HPV ricombinante 9-valente è indicato per l’immunizzazione attiva di individui a partire da 9 anni di età contro le seguenti patologie da HPV:

• Lesioni pre-cancerose e cancri che colpiscono il collo dell’utero, la vulva, la vagina e l’ano causati dai sottotipi di HPV contenuti nel vaccino.
  
• Condilomi genitali (Condyloma acuminata) causati da tipi specifici di HPV.
  

La vaccinazione non sostituisce il tradizionale screening del collo dell’utero. Poiché nessun vaccino è efficace al 100 % e poiché il vaccino per HPV 9-valente e quadrivalente non proteggono contro ogni tipo di HPV, né contro infezioni da HPV presenti al momento della vaccinazione, il tradizionale screening del collo dell’utero rimane di fondamentale importanza e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali. Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con vaccino per HPV 9-valente e quadrivalente potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati. Il vaccino proteggerà unicamente dalle patologie causate dai tipi di HPV coperti dal vaccino. Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse. Il vaccino è indicato solamente per uso profilattico e non ha effetto su infezioni attive da HPV o patologie cliniche accertate. Il vaccino non ha mostrato di avere un effetto terapeutico. Il vaccino non è pertanto indicato per il trattamento del cancro del collo dell’utero, della vulva, della vagina e dell’ano, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell’utero, della vulva e della vagina e dell’ano, o dei condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni già esistenti correlate all’HPV. Il vaccino non previene lesioni dovute ad uno dei tipi di HPV contenuti nel vaccino in individui infettati dallo stesso tipo di HPV al momento della vaccinazione.

Informazioni sulla sicurezza

I vaccini per HPV 9-valente e quadrivalente sono controindicati in individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità. Si può verificare una sincope (svenimento), talvolta associata a caduta, a seguito, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione, specialmente negli adolescenti come una risposta psicogena all’iniezione con ago. Questo fenomeno può essere accompagnato da vari disturbi neurologici come disturbi transitori della vista, parestesia e movimenti tonico-clonici degli arti durante la fase di recupero. Pertanto, i soggetti vaccinati devono essere mantenuti per circa 15 minuti sotto osservazione dopo la vaccinazione. È importante che siano messe in atto procedure per evitare infortuni causati dallo svenimento. Le più comuni reazioni avverse osservate negli studi clinici con vaccino per HPV ricombinante 9-valente erano relative al sito di iniezione (84,8 % dei vaccinati entro i 5 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione) e cefalea (13,2 % dei vaccinati entro i 15 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione). Queste reazioni avverse sono state generalmente di intensità lieve o moderata. Le più comuni reazioni avverse osservate negli studi clinici con vaccino per HPV quadrivalente sono state quelle al sito di iniezione (77,1 % dei vaccinati entro i 5 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione) e cefalea (16,6 % dei vaccinati). Queste reazioni avverse sono state generalmente di lieve o moderata intensità.

Posologia

Per il vaccino per HPV ricombinante 9-valente, posologia:

Individui da 9 a 14 anni di età (inclusi) al momento della prima iniezione

Il vaccino può essere somministrato secondo una schedula di vaccinazione a 2 dosi (0, 6 – 12 mesi). La seconda dose di vaccino va somministrata tra i 5 e i 13 mesi dopo la prima dose. Se la seconda dose di vaccino viene somministrata prima dei 5 mesi dalla prima dose, deve essere sempre somministrata una terza dose. Il vaccino può essere somministrato secondo una schedula di vaccinazione a 3 dosi (0, 2, 6 mesi). La seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose va somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno.

Individui di età pari o superiore a 15 anni al momento della prima iniezione

Il vaccino può essere somministrato secondo una schedula di vaccinazione a 3 dosi (0, 2, 6 mesi). La seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose va somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno. L’uso del vaccino deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali. Si raccomanda che gli individui che ricevono una prima dose di vaccino per HPV ricombinante 9-valente completino il ciclo vaccinale con lo stesso vaccino. Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo.

Per il vaccino per HPV ricombinante quadrivalente, posologia:

Individui dai 9 ai 13 anni di età inclusi

Vaccino per HPV ricombinante quadrivalente può essere somministrato in accordo ad una schedula a 2 dosi (0,5 mL a 0, 6 mesi). Se la seconda dose di vaccino viene somministrata prima di 6 mesi dopo la prima dose, una terza dose deve essere sempre somministrata. Alternativamente vaccino per HPV ricombinante quadrivalente può essere somministrato in accordo ad una schedula a 3 dosi (0,5 mL a 0, 2, 6 mesi). La seconda dose deve essere somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno.

Individui di età pari o superiore a 14 anni

Vaccino per HPV ricombinante quadrivalente deve essere somministrato in accordo ad una schedula a 3 dosi (0,5 mL a 0, 2, 6 mesi). La seconda dose deve essere somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose deve essere somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno.

1 Expert Review of Vaccines https://doi.org/10.1080/14760584.2022.2129615. – Open access.

² Garland et al. CID 2016:63 (15 August).

³ Cessazione permanente della commercializzazione del vaccino per HPV quadrivalente in Italia con decorrenza dal 6 marzo 2020.