Screening strumentale ad ampio spettro per sorveglianza e diagnosi precoce delle lesioni pigmentarie della cute: è davvero utile? Wide instrumental screening in monitoring and early melanoma.

Mercoledì, 01 Luglio 2015

RIASSUNTO

Obiettivo: lo screening strumentale cutaneo della pelle è importante per la formulazione di una diagnosi precoce di melanoma. Gli autori hanno voluto elaborare un protocollo diagnostico basato sulla utilizzazione sinergica della dermatoscopia, della termografia dinamica e della ultrasonografia nella valutazione clinica delle lesione pigmentate della pelle. Pazienti e metodi: 337 pazienti si sono rivolti al Poliambulatorio del Secondo Parere (Modena, Italia) per effettuare una mappatura dei nei. Di questi, 71 sono stati selezionati per una indagine più approfondita. Sono stati riportati la storia oncologica familiare, il fototipo (F), la densità dei nevi (D) ed il rischio oncologico (N). Una indagine dermatoscopica, termografica dinamica con raffreddamento (5°C per 20 secondi) ed ultrasonografica è stata effettuata. I pazienti, inoltre, sono stati istruiti ad inviare documentazione fotografica, previa modificazione morfologica delle lesioni, nei mesi successivi.  Risultati: Un totale di 99 lesioni cutanee degne di approfondimento diagnostico sono state identificate; di queste 60  si sono dimostrate ipertermiche all’analisi termografica e 39 invece sono risultate essere normotermiche. Il raffreddamento ha determinato una riduzione media della temperatura di 4,5°C ed un recupero di 2°C in 30 secondi. Al follow up hanno aderito 13 pazienti. Di questi, 3 pazienti si sono sottoposti a rimozione di nevo segnalato, con diagnosi di 1 melanoma, 2 pazienti hanno effettuato una seconda visita di controllo, mentre i restanti 5 pazienti hanno provveduto ad inviare documentazione fotografica. Conclusioni: i risultati dello studio dimostrano l’applicabilità di tale protocollo innovativo ad una popolazione giovane, sempre più sensibile al concetto della telemedicina.

 

ABSTRACT

Aim: skin instrumental screening is  helpful  for an early diagnosis  of melanoma. The authors have drawn diagnostic protocol based on clinical history and  simultaneous dermatoscopy, thermography and ultrasound assisted objective exam. Patients and methods: 337 patients were recruited the Second Opinion Medical Office (Modena, Italia) to perform nevi mapping. 71 patients with potentially dangerous nevi (accordingly with the American Cancer Society – ACS (1))   were selected for the follow up. The cancer family history, the phototype, the density and the oncological risk were reported. A clinical evaluation of morphological skin nevi was performed by dermatoscopy, dynamic thermography (cooling-down 5°C for 20 seconds) and ultrasound method. Moreover patients were advised to send immediately phone performed photos of nevi morphological mutations or symptoms in the following months. Results: a total of 99 significant skin nevi were identified. Of these 60 nevi were hotter than controls, and 39 nevi had the same temperature. Cooling-down produced a mean temperature reduction of 4,5°C and a recovery of 2°C after 30 seconds. 13 patients participated in the follow up phase. Of these 3 patients underwent excision  and histology of  the suspected  lesions (identification of 1 melanoma), 2 patients required a second dermatological visit, and 5 sent the photos. Conclusions: the current protocol may be applied to young people because they are suitable to interactive tele medicine.

 

Parole chiave: melanoma, screening, dermatoscopia, termografia, follow-up

 

Key words: melanoma, screening, dermatoscopy, thermography, follow-up

 

INTRODUZIONE

L’incidenza del melanoma nel mondo è in aumento. Ogni anno circa 68000 melanomi vengono diagnosticati e di questi circa 8700 sono causa di decesso. Inoltre, un’analisi di 211557 casi registrati tra il 1953 ed il 1998 da 63 registri europei di cancro, ha mostrato che la sua  incidenza è strettamente correlata alla localizzazione geografica (2). Tra i Paesi con i più elevati tassi di incidenza risultano esserci la Norvegia e la Svezia, mentre i Paesi con i più bassi tassi di incidenza sono l’Italia e la Polonia. Il tasso di mortalità, invece, è abbastanza uniforme in tutto il mondo, con una più elevata percentuale nel sesso maschile rispetto a quello femminile.

Tra le ipotesi eziopatogenetiche più accreditate crescente rilievo assume l’evento mutazionale come causa di moltiplicazione cellulare maligna indiscriminata. Sotto tale profilo una nuova prospettiva di cura, aldilà dei frustranti tentativi di chemio e immunoterapie aspecifiche, è costituito dalla terapia mirata ad antagonizzare la azione disinibente dei geni mutati. Le mutazioni geniche più frequenti nel melanoma cutaneo interessano i geni CDKN2A (la cui mutazione eterozigote può essere presente nei soggetti con melanoma familiare) (3), caderine ed integrine (4), c-kit (5) e BRAF (6) (Fig. 1). Il gene CDKN2A inibisce la proteina Retinoblastoma (RB) attraverso le proteine p16 e la Ciclina D1, inibendo la transizione dalla fase G1 alla fase S nel ciclo cellulare. Nel melanoma, mutazioni, riarrangiamenti cromosomici o meccanismi epigenetici a carico di CDKN2A inibiscono questa pathway, favorendo così la replicazione cellulare (7). BRAF è una proteina chinasi coinvolta nel signalling BRAF – MEK – MAPK (ERK) il cui prodotto risulta essere l’attivazione della proteina Microphthalmia-associated Transcription Factor (MITF), la quale è coinvolta nella proliferazione e nel differenziamento dei melanociti (8). Viene ipotizzato che nel melanoma, l’attivazione costitutiva di ERK, stimolata da mutazioni oncogeniche di BRAF, è responsabile di una marcata degradazione di MITF (9). C-kit è un recettore tirosin-chinasico dello stem cell factor (SCF), che nei melanociti regola la migrazione e la sopravvivenza cellulare. Variazioni nella sequenza genica di questa molecola, sono responsabili di una attivazione costitutiva del dominio chinasico e di una induzione continua della proliferazione cellulare, attraverso la via delle MAPK (10).  Fargnoli et al. (2008) hanno dimostrato che alcune varianti genetiche del recettore di membrana Melanocortin-1 Receptor (MC1R) non sono in grado di stimolare adeguatamente la produzione della melanina capace di proteggere la pelle dai danni dei raggi ultravioletti (11). La combinazione tra la presenza di tali varianti di MC1R e l’esposizione intermittente ai raggi ultravioletti solari (i quali sembrano determinare un incremento della produzione di radicali liberi a livello cutaneo) è considerata responsabile dell’attivazione oncogenica di BRAF, attraverso un aumento indotto dei livelli intracellulari di AMP ciclico. Anche la via molecolare PTEN-PI3K-AKT-mTOR è coinvolta nella regolazione della proliferazione e della crescita cellulare, mediante regolazione della proteina MITF. L’attivazione di AKT promuove la proliferazione cellulare, inibisce l’apoptosi mediante l’inattivazione di proteine pro-apoptotiche (Bad, Bax), che ostacolano l’attività anti-apoptotica di Bcl-2 ed MDM2 (12).

Fig. 1 Principali vie molecolari coinvolte nel meccanismo fisiopatogenetico del melanoma.

 

CRITERI DIAGNOSTICI CLINICO STRUMENTALI NON INVASIVI 

DERMATOSCOPIA

Classicamente il primo cardine diagnostico è rappresentato dall’ispezione visiva delle lesioni pigmentate sospette, corroborato dall’amplificato potere di risoluzione ottica dei moderni dermatoscopi disponibili su vasta gamma, nel mercato.

Gli strumenti dermatoscopici di recente generazione sono basati su un microscopio manuale a luce polarizzata collegato ad un computer, i quali garantiscono un miglioramento dal 5 al 30% della percezione delle lesioni rispetto all’ occhio umano (13) con una sensibilità nella rivelazione dei melanomi dell’80% (14). I parametri morfologici utilizzati per la discriminazione dei nevi della pelle sono riassunti in Figura 2 (Criteri ABCDE) e consistono nell’osservazione della simmetria della lesione, dei bordi (presenza di margini regolari o irregolari, pseudopodi e/o margini radiali), del colore (presenza di iperpigmentazione, di una rete di pigmento atipica, aspetto a vetro smerigliato, striature irregolari, presenza di agglomerati di pigmento marrone soprattutto lungo i margini, presenza di punti grigi e/o neri distribuiti irregolarmente), delle dimensioni (viene considerato pericoloso un diametro superiore ai 6 mm) e della variazione morfologica della lesione con il tempo.

 

Fig. 2 Criteri ABCDE utilizzati nello screening delle lesioni pigmentate della pelle. A confronto lesioni benigne (sinistra) e maligne (destra).

TERMOMETRIA E TERMOGRAFIA DIAGNOSTICA

Le cellule del melanoma necessitano di un elevato consumo di glucosio a causa dell’aumento del metabolismo energetico e del processo di angiogenesi; la temperatura della cute degenerata risulta essere differente, più elevata, rispetto alla cute sana in 2-4 K dell’aumentata richiesta energetica delle cellule (15),(16). E’ possibile rilevare questo parametro cutaneo mediante l’utilizzo di strumenti diagnostici ad infrarossi, quali ad esempio gli strumenti termografici, i quali rilevano la formazione di nuovi vasi sanguigni mediante variazioni termiche corrispondenti a specifiche lunghezze d’onda elaborate dalla legge fisica di Planck, consentendo l’applicazione della tecnica termografica anche allo studio della circolazione della pelle in malattie sistemiche, come la sclerosi, il diabete e l’ipertensione. Poiché esistono specifiche regioni corporee (regione temporale, ascelle e collo) fisiologicamente più calde rispetto ad altre zone, con la tradizionale termostimolazione risulterebbe difficoltoso discriminare processi infiammatori da processi maligni.

Recentemente si è riproposta inoltre l’utilizzazione della termografia statica e dinamica integrata con la dermatoscopia, le cui continue evoluzioni tecnologiche lasciano tutt’ora spazio ad importanti miglioramenti nella attendibilità di questo tipo di indagini.

 ULTRASONOGRAFIA

Tra le ultimissime innovazioni tecnologiche l’ecografia ad ultrasuoni ad alta risoluzione dermica, consente di esplorare con relativa accuratezza le caratteristiche morfologiche delle lesioni pigmentate in rapporto alla estensione marginale e allo spessore. L’imaging ad ultrasuoni è basato sul principio della riflessione di onde sonore attraverso i tessuti e la loro conversione in immagini. Gli ultrasuoni ad alta frequenza permettono di analizzare la cute e le strutture in essa annesse, mentre gli ultrasuoni a bassa frequenza raggiungono gli organi più profondi; nello specifico una frequenza di 20-25 MHz permette di indagare sia l’epidermide che il derma, mentre frequenze di 50-100 MHz raggiungono solo l’epidermide. Più è elevata la frequenza delle onde sonore, e maggiore sarà la risoluzione dell’immagine prodotta. In campo clinico gli ultrasuoni ad alta frequenza sono utilizzati nello screening del melanoma, del carcinoma squamo-cellulare e baso-cellulare (17), con una accurata precisione nell’identificare l’estensione dei margini della lesione in 48 su 50 casi (18), e lo spessore della pelle (19).

Gli ultrasuoni possono offrire valide informazioni relative all’angiogenesi mediante la misurazione del flusso e del volume vascolare in prossimità dell’area tumorale (20), anche se le ridotte dimensioni dei vasi ( 200 μm) e la bassa velocità del flusso anguigno ( 1mm/s) durante l’angiogenesi tumorale non sempreproducono segnali rilevati correttamente. Tuttavia, l’utilizzo di agenti di contrasto garantiscono una migliore visualizzazione di questi segnali associati allo sviluppo tumorale. Forsberg et al. (2002) hanno dimostrato in un modello murino in cui è stato impiantato un melanoma umano, che un’indagine ad ultrasuoni può essere applicata per la diagnosi angiogenetica, in modo del tutto paragonabile con l’espressione della Ciclossigenasi- 2 (COX-2), un biomarker di angiogenesi tumorale (20).

L’ultrasonografia trova applicazione fin da ora per la rilevazione delle metastasi nei linfonodi sentinella, i primi linfonodi nel circolo linfatico a ricevere il drenaggio linfatico da una regione tumorale, sia nella prognosi di melanoma che in quella del cancro alla mammella. CELUS è una sonda ad ultrasuoni (Contrast enhanced lympho-ultrasonography) che prevede l’iniezione sottocutanea, intradermica o intorno all’area tumorale, di un mezzo di contrasto per la visualizzazione dei linfonodi. Tra questi agenti di contrasto sono stati utilizzati microparticelle di schiuma, tra cui Sonazoid (GE Healthcare, Oslo, Norvey), Luminity (Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Billerica, MA) e SonoVue (Bracco, Milano, Italy). Si tratta di particelle rivestite da lipidi del diametro di circa 2-2.5 μm dotate di elevato potere riflettente in grado di mostrare le immagini prodotte dagli ultrasuoni (21). Nielsen et al (2008) riportano che la sonda CELUS è stata in grado di rilevare 22 su 26 linfonodi sentinella maligni in un modello suino (22), mentre un altro studio basato su pazienti umani non ha riportato risultati gratificanti, impedendo l’applicazione di tale strumento nel campo clinico, limitandola all’ambito sperimentale (23). La mancanza di efficacia nell’ambito umano, rispetto a quella osservata su modelli suini, potrebbe essere spiegata dalla natura delle particelle dei mezzi di contrasto utilizzati, non specifici per l’uomo e dalla diversità strutturale dei linfonodi (21).

Gli ultrasuoni DOPPLER sono invece in grado di captare il movimento di cellule nei tessuti, quale il flusso sanguigno, producendo un’immagine del flusso con uno specifico codice-colore per stabilire la direzione del flusso e il volume (17).

 

L’ipotesi formulata sarebbe che la utilizzazione sinergica di tale strumentazione potrebbe conferire maggiore tempestività per formulare una diagnosi precoce. Sarebbe infatti possibile - sulla scorta di tali strumenti  - rilevare variazioni infradermiche/intraepidermiche della massa cellulare in imminente trasformazione maligna.

 

PAZIENTI E METODI

SOGGETTI

Tutti i soggetti partecipanti allo studio (337) hanno letto ed accettato  un consenso informato prima di iniziare le indagini. I soggetti sono pazienti che si sono rivolti al Poliambulatorio del Secondo Parere di Modena (MO), Italia, per effettuare una mappatura dei nei della pelle nel periodo compreso tra Giugno e Novembre 2013. Di questi, abbiamo selezionato 71 soggetti a cui sono state identificate lesioni della pelle che hanno meritato una indagine più approfondita.

 METODI

Questionario anamnestico

Un questionario è stato distribuito a tutti i partecipanti allo studio. Sono stati raccolti, oltre ai dati personali, informazioni concernenti storia familiare oncologica pregressa e/o attuale ed età massima familiare. Durante la visita, infine è stato riportato il fototipo (F), la densità dei nei (D) ed il rischio oncologico (N) sulla base delle caratteristiche dei nevi dei pazienti rispetto ai criteri dell’anamnesi effettuata.

 

Fotografia macroscopica

A ciascun paziente sono state scattate fotografie alle lesioni cutanee più significative per mezzo di una macchina fotografica digitale Canon DS 126191 (Canon Italia S.p.a., Cernusco Sul Naviglio, Milano, Italy).

 

Dermatoscopia

Un dermatoscopio (Optilia, Optilia Medical, Sollentuna, Sweden;) è stato utilizzato per l’analisi dermatoscopica delle lesioni della pelle. Per ciascun paziente sono state acquisite un numero variabile di immagini, in funzione della densità dei nevi (Fig. 3).                      

 

Fig. 3 Dermatoscopio Optilia, Optilia Medical, Sollentuna, Sweden e acquisizione delle immagini dermatoscopiche.

 

Termografia dinamica

Solo per le lesioni recanti atipie morfologiche è stata effettuata un’analisi termografica (Flir i40, Flir Systems Srl, Limbiate (MI); (Fig. 4). Lo strumento utilizzato è in grado di rilevare temperature comprese tra -20°C e + 350°C, è dotato di una fotocamera digitale integrata con risoluzione IR 120x120 pixels, doppio illuminatore a LED incorporato che ne facilita le ispezioni in luoghi poco illuminati, e la funzione FLIR Fusion Picture-in-Picture (FPiP) che permette di vedere l’immagine ad infrarossi sovrapposta a quella nel visibile. Ha una precisione del +2% ed una sensibilità termica fino a 0.1°C. E’ stata poi valutata la temperatura di una zona simmetrica della pelle rispetto alla lesione significativa, come analisi di controllo. L’apparecchio veniva acceso almeno 15 minuti prima di effettuare le rilevazioni di temperatura, consentendo un adattamento dello strumento alla temperatura della stanza, fissata a 20°C. In seguito la lesione cutanea è stata raffreddata per 20 sec per mezzo di uno skin cooler costituito da una piastra metallica di 10 cm2 in grado di raffreddare la regione cutanea a contatto alla temperatura di 5° C. E’ stata rieseguita la termografia per valutare il recupero di temperatura nell’arco di 30 secondi. Per le analisi termografiche del follow-up ci siamo avvalsi dello strumento più avanzato Flir T440 (Flir Commercial Systems BV, NW Breda, The Netherlands) avente una risoluzione termica di 76800 pixels, range di T rilevabile da -4°F a 2192°F (-20°C to 1200°C), zoom 8X, una sensibilità termica <0.045°C a 30°C, e 320 x 240 pixels.

 

Fig. 4 Thermal Imaging Camera Flir i40, FLIR Systems Srl, Limbiate (MI), acquisizione delle immagini termografiche e raffreddamento.

 

Ecografia ad ultrasuoni

Un’analisi dermo-ecografica è stata effettuata per mezzo dello strumento Dermalab® Combo (Cortex Technology ApS, Hadsund, Denmark; Fig. 5) nella valutazione dello spessore della cute (dati non riportati per mancanza di un campione significativo).

 

Fig. 5 Dermalab Combo, Cortex Technology Aps; Hadsund, Denmark, e acquisizione delle immagini ecografiche.

 

Follow-up

E’ stato poi chiesto ai pazienti di notare eventuali cambiamenti morfologici delle lesioni pigmentate segnalate durante la visita, ed eventualmente documentarli con fotografie per poter effettuare un’analisi comparativa. La caratteristica del nostro metodo di sorveglianza oncologica è consistita nell’intensificare la funzione della telemedicina attraverso rilievi fotografici di eventuali cambiamenti morfologici delle lesioni pigmentate ad opera degli stessi pazienti che sono stati istruiti ad inviarcele tempestivamente per un’analisi telematica comparativa con i dati ricavati dalla visita.

 

Analisi statistica

Il software utilizzato per l’analisi statistica dei dati è stato Microsoft Excel 2010, compreso nel pacchetto Office 2010. E’ stata effettuata l’analisi del campione dei 71 pazienti con lesioni più significative (sesso, età, fototipo e rischio oncologico in valore minimo, medio e massimo), temperatura media delle lesioni cutanee e delle zone di controllo, variazioni di temperatura in valore percentuale delle lesioni rispetto alle aree di controllo, recupero della temperatura dopo il raffreddamento, aree della pelle su cui sono state identificate tali lesioni, analisi sulla storia oncologica dei pazienti ed età massima familiare.

 

RISULTATI

Caratteristiche del campione

Dei 337 pazienti che si sono sottoposti a mappatura dei nei, sono stati selezionati 71 pazienti (36 uomini e 35 donne; rispettivamente 50,7% m e 49,3% f) di età compresa tra 13 e 63 anni (età media 38 anni) a cui sono state individuate una o più lesioni pigmentate significative che hanno richiesto una indagine più approfondita. L’incidenza del fototipo (F:1-6;) ha mostrato i seguenti risultati: il 12,68% dei pazienti (9 soggetti) aveva un fototipo 1; il 63,38% (45 soggetti) fototipo 2 e il 23,94% (17 soggetti) fototipo 3. Nessun soggetto con fototipo 4, 5 e 6 è stato segnalato (Fig. 6). I risultati relativi al rischio oncologico (N:0-5) hanno mostrato che il 16,9% dei soggetti (12 pazienti) ha riportato rischio 1, il 52,11% (37 pazienti) rischio 2, il 21,13 (15 pazienti) rischio 3, il 7,04% (5 pazienti) rischio 4 e il 2,82% (2 pazienti) rischio 5. Nessun soggetto con rischio oncologico 0 è stato individuato (Fig. 7).

 

Fig. 6 Tassi di incidenza del fototipo nei  pazienti con lesioni pigmentate della pelle più significative (N= 71).

Fig. 7 Tassi di incidenza del rischio oncologico nei pazienti con lesioni pigmentate della pelle più significative (N= 71).

 

Analisi delle lesioni pigmentate cutanee

Un totale di 99 lesioni pigmentate della pelle che hanno meritato indagine più approfondita sono state riscontrate nel gruppo di 71 pazienti. Le aree corporee su cui sono state segnalate tali lesioni sono state: dorso (33 lesioni; 33,67%), viso e collo (17 lesioni, 17,35%), gambe (15 lesioni, 15,31%), addome (14 lesioni, 14,14%), torace (8 lesioni, 8,16%), piedi (4 lesioni, 4,08%), area genitali (4 lesioni, 4,08%) e braccia (3 lesioni, 3,08%) (Fig. 8).

 

Fig. 8 Tassi di incidenza dei distretti corporei su cui sono state individuate lesioni pigmentate della pelle degne di una indagine più approfondita nel gruppo di 71 pazienti (N= 99) .

 

L’analisi termografica di tali lesioni della pelle ha mostrato che il 60,87% delle lesioni (60 lesioni) sono risultate essere effettivamente ipertermiche rispetto alla corrispondente area cutanea di controllo. La differenza di temperatura media è di 0,67°C (0,02%). Il 39,13% (39 lesioni) si sono dimostrate essere normotermiche all’analisi termografica. I valori di temperatura media, minima e massima delle lesioni e delle aree di controllo sono riportate in Tabella 1, mentre in Figura 9 sono state confrontate le temperature medie.

 

Tab. 1 Temperatura media, minima e massima delle lesioni segnalate e delle corrispondenti aree cutanee di controllo (°C) nel gruppo di 71 pazienti (N= 99) .

 

Fig. 9 Temperatura media delle lesioni segnalate e delle aree cutanee di controllo espresse in ° C nel gruppo di  71 pazienti (N= 99).

 

Il grafico in Figura 10 mostra i tassi di incidenza nei distretti corporei delle lesioni ipertermiche rispetto alle aree di controllo (N= 60). La regione corporea che presenta la maggior parte dei nevi ipertermici è il dorso (39,29%). Seguono l’addome (17,86%), piedi e torace (10,71%), gambe, viso e collo (7,14%), area genitali e braccia (3,57%). Il grafico in Figura 11 mostra i distretti corporei con lesioni normotermiche (N= 39). La maggior parte  di esse sono localizzate sul dorso (38,89%) e sulle gambe (27,78%). Seguono addome (16,67%), viso e collo (11,11%) e torace (5,56%). Nessuna lesione normotermica è stata identificata nelle zone di piedi, area genitali e braccia. Infine la termostimolazione delle 60 lesioni ipertermiche (5°C per 20 secondi) ha determinato una riduzione media della temperatura di 4,5°C con un recupero medio di 2°C in 30 secondi.

 

Fig. 10 Incidenza della distribuzione delle lesioni ipertermiche sul corpo nel gruppo di 71 pazienti (N= 60).

 

Fig. 11 Incidenza della distribuzione delle lesioni normotermiche sul corpo nel gruppo di 71 pazienti (N= 39).

 

Storia oncologica familiare

L’indagine anamnestica sulla storia oncologica familiare pregressa e/o attuale ha rivelato la presenza di 255 casi di tumori nel gruppo totale di 337 pazienti, descritti in Figura 12. La maggiore incidenza tumorale riguarda il cancro alla mammella (21,18%); seguono il cancro ai polmoni (10,98%), il tumore del colon-retto (9,8%), il tumore del fegato e il melanoma (7,84%), il tumore del cervello (7,45%), il cancro gastrico (7,06%), la leucemia (4,31%), il cancro del pancreas, dell’utero e delle ovaie (3,92%), il cancro della prostata (3,14%), il tumore delle ossa e della gola (2,75%), il tumore dei reni (2,35%), il cancro della vescica (1,96%), il cancro dei testicoli (1,57%), ed il cancro della tiroide (1,18%). Un paziente ha riferito di aver avuto il tumore della tiroide, un altro invece era stato affetto da Linfoma di Hodgkin mentre un terzo da Linfoma non di Hodgkin, risolti in tutti e tre i casi.

 

Età massima familiare

E’ stata riportata, inoltre, l’età massima in famiglia, considerando come borderline l’ età di 90 anni. I risultati relativi al gruppo di 71 soggetti sono mostrati in Figura 13, mentre in Figura 14 sono rappresentati i risultati relativi al gruppo totale di soggetti partecipanti allo studio (N= 337). Età massima familiare inferiore ai 90 anni è stata riferita da 43 soggetti (60,56%) nel gruppo di 71 pazienti e da 227 soggetti (67,36%) nel gruppo totale, mentre età superiore ai 90 anni è stata riferita da 28 soggetti (60,56%) nel gruppo di 71 pazienti e da 110 soggetti (32,64%) nel gruppo totale, con età media di 94 anni in entrambi i gruppi.

 

Fig. 12 Storia familiare oncologica pregressa e/o attuale nel gruppo di 337 pazienti (N= 255).

 

Fig. 13 Età massima familiare (N= 71).

 

Fig. 14 Età massima familiare (N= 337).

 

 

Follow-up

Nel periodo compreso tra Dicembre 2013 e Marzo 2014 è stato effettuato il follow-up. Dei 73 pazienti monitorati, solo 13 (18%) hanno aderito a tale fase (54% m; 46% f) (Tab.2). Il controllo è avvenuto dopo 2-8 mesi dalla prima visita per ciascun paziente. Solo 3 pazienti hanno provveduto alla rimozione del nevo segnalato e ad effettuare l’analisi istologica. Abbiamo riscontrato nel piede di una paziente un melanoma a cellule epitelioidi e fusate infiltrante il IV livello di Clark, con spessore di Breslow di mm 1,3 a crescita verticale, assenza di invasione vascolare e perineurale, assenza di microsatellitosi, assenza di nevo melanocitico preesistente e con margini di resezione privi di neoplasia. Un secondo soggetto ha analizzato istologicamente 2 nevi nella zona del dorso, riportando come esito: a) nevo melanocitico giunzionale con note di atipia architetturale compatibile con nevo di Clark e b) nevo melanocitico giunzionale lentigginoso. Infine un terzo paziente ha riportato esito negativo della lesione segnalata nella zona dorsale del corpo.

Due pazienti hanno effettuato una seconda visita di controllo (Tab. 3), mentre i restanti 8 pazienti hanno inviato foto di monitoraggio tramite posta elettronica che hanno permesso di stabilire l’assenza di evoluzione morfologica delle lesioni segnalate (Tab. 3).

 

Tab. 2 Risultati del follow-up (N= 13).

 

Tab. 3 Alcuni esempi di follow-up effettuati sia con metodo dermatoscopico (A- D) che attraverso la telemedicina (B-C)

 

DISCUSSIONE

Dal nostro studio emergono alcune interessanti considerazioni in merito al rischio di degenerazione maligna, ed ad un possibile approccio di sorveglianza epidemiologica a partire da una popolazione mediamente giovane e sensibile al messaggio di diagnostica precoce.

Indubbiamente lo strumento più significativo ma non esclusivo del nostro screening, necessariamente integrato con la visione dermatoscopica e subordinatamente ecografica delle neoformazioni a rischio, è il termografo Flir i40 (Flir Systems Srl, Limbiate (MI). Il suo principio è basato sulla cattura di energia a infrarossi emessa dalla superficie corporea, per contatto o a distanza, la quale viene convertita in un segnale video, per mezzo di una luce laser. Ad una scala termografica corrisponde una scala colorimetrica che associa a ciascun colore una specifica temperatura. A differenza dei metodi tradizionali (termometri, termocoppie) nei quali la temperatura viene registrata punto per punto per la creazione di una mappa termale, la termografia mette a disposizione la visualizzazione termica di una vasta area. Tuttavia, la radiazione misurata non dipende solamente dalla temperatura della superficie in esame, ma anche dall’emissività, la quale rappresenta la frazione di energia irraggiata dal materiale in oggetto rispetto all’energia irraggiata da un corpo nero (oggetto ideale che assorbe tutta la radiazione elettromagnetica incidente e quindi non riflette e non trasmette alcuna energia) che sia alla stessa temperatura. Un possibile bias di questo strumento potrebbe essere rappresentato dall’interferenza con l’ambiente circostante la cui radiazione riflessa potrebbe falsare il risultato. Questo ostacolo è stato superato negli ultimi 20 anni, mediante lo sviluppo di strumenti termografici in grado di processare algoritmi per permettere l’analisi del comportamento termico non solo spaziale ma anche temporale della cute. Gli strumenti termografici solitamente prevedono una camera per la cattura dell’immagine provvista di lenti di silicio o germanio in grado di rilevare lunghezze d’onda nel campo dell’infrarosso dello spettro elettromagnetico, una luce laser, e uno strumento video per la visualizzazione dell’area analizzata. Le radiazioni vengono scomposte mediante due prismi a rotazione ortogonale in punti o impulsi calorico-quantici e trasmessi agli elementi termoventilatori (cristalli di antimoniuro di indio o teiurio di cadmio) inseriti nell’intercapedine di un vaso di Dewar contenente azoto liquido (-196°C) con lo scopo di neutralizzare le interferenze della temperatura ambientale ed ottenere la massima sensibilità.  L’applicazione della termografia in dermatologia è fino ad ora, per limitazioni tecniche anzi esposte, proceduta poco oltre allo stadio clinico-sperimentale, non avendo ancora raggiunto un gold standard di consenso. Tra gli studi maggiormente interessanti Shada et al (2013) hanno utilizzato il termografo Amber Radiance 1-T IR (Raytheon, Las Vegas, NV). Esso è in grado di rilevare metastasi del melanoma con una specificità (capacità di dare un risultato normale ("negativo") nei soggetti sani) del 100% per lesioni tra 0-5 mm; 98% (>5-15 mm); 100% (>15-30 mm); 89% (>30 mm), ed una sensibilità (capacità di screening di individuare in una popolazione di riferimento i soggetti malati) del 39% (0-5 mm); 58% (>15-30 mm); 95% (>15-30 mm); 78% (> 30 mm). Il valore predittivo positivo (probabilità che un soggetto in un test di screening sia effettivamente malato) va dall’88% al 100%, mentre il valore predittivo negativo (probabilità che un soggetto in un test di screening sia sano) è del 95% per lesioni >15-30 mm e dell’80% per lesioni >30 mm (15).

Tuttavia, lesioni molto piccole ( 1 mm di diametro) come ad esempo in caso di melanoma nodulare o di melanoma in situ non costituiscono una massa critica sufficiente tale da essere rilevata dalla sensibilità degli attuali termografi (limite è 0,01°C); a maggior ragione l’applicazione della termostimolazione permette il differenziamento di un tumore maligno anche di dimensioni molto piccole, valutando il gradiente dinamico ottenuto applicando un termostimolo sulla zona cutanea di interesse ed osservando sul monitor i tempi di recupero termici della lesione fino al gradiente basale, rispetto alla cute sana in prossimità della lesione.

Di Carlo (1995) in 402 casi analizzati di melanoma esaminati termograficamente (Thermovision camera 680 (AGA AKTIEBOLAG,  Lidingo, Sweden) sia con che senza la termostimolazione (5°C per 20 secondi), ha dimostrato una incidenza del 23.4% di falsi negativi senza termostimolazione rispetto al 4.4% in presenza di questa tecnica (24). La stessa termostimolazione, inoltre, si è dimostrata utile per la discriminazione delle reazioni allergiche da dermatiti da contatto rispetto alle reazioni irritanti (AGEMA Thermovision ™, AGA Thermovision™ e FLIR 3000 Thermocam™),  estendendone l’applicazione di tale metodologia a diversi aspetti della dermatologia (25). Santa Cruz GA et al. (2009) hanno invece sviluppato una diversa pratica di termostimolazione per la rilevazione del melanoma nodulare in pazienti trattati con Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) immergendo la cute di interesse in acqua fredda a 15°C per 2 minuti o applicando dello spray alcolico. Tale processo, inducendo vasocostrizione nelle strutture vascolari normali, accentua il contrasto termico dovuto alle differenze di vascolarizzazione nelle aree in cui sono presenti i noduli. Misurando poi la temperatura dei noduli per 3 minuti consecutivi (Rayton Palm IR 250, L3 Comm. Systems) gli autori hanno riscontrato un aumento della temperatura di 6-10°C rispetto alla cute sana priva di noduli (14). Herman C and Cetingul MP (2011), invece, hanno dimostrato che l’applicazione di aria fredda per 5 minuti mediante un tubo vortex, successiva rimozione per un minuto, e acquisizione consecutiva delle immagini termografiche (Merlin infrared camera MWIR) accentua la differenza di temperatura tra le lesioni pigmentate maligne e le aree perilesionali sane (26). In un altro studio gli stessi autori hanno valutato l’importanza delle prime fasi di recupero della temperatura dopo la rimozione dello stress termico (applicazione di aria fredda per 1 minuto) per discriminare il melanoma maligno dalle lesioni pigmentate benigne e dalla cute sana circostante. Nello specifico procedendo alla rilevazione dell’assetto termografico con acquisizione della temperatura ogni 2 secondi nei 3-4 minuti successivi alla rimozione dello stimolo termico è emerso che  il melanoma mostra variazioni di temperatura tra 21.5°C e 19.2°C dopo 30 secondi e tra 24.9°C e 22.7°C dopo 60 secondi. Mentre le lesioni pigmentate benigne e la cute sana circostante hanno lo stesso assetto termico, con variazione di temperatura quasi nulla (0.5°C) dopo 60 secondi (26). E’ infatti noto dalla letteratura che i nevi melanocitici benigni sono generalmente ipotermici o isotermici; solo i nevi composti, i quali hanno una componente profonda dermica, le follicoliti intra o perinerviche e i melanomi risultano essere ipertermici all’analisi termografica (13). Ippolito F e Di Carlo A. (1981) sono stati tra i primi ad individuare l’assetto termico (AGA Thermovision) delle diverse forme di lesioni pigmentate della cute, sfruttando la criostimolazione (10°C per 10 secondi). Gli autori hanno utilizzato un apparecchio alimentato con protossido di azoto, munito di una sonda contenente una miscela di acqua e alcool in parti uguali, la quale veniva posta a contatto con l’area cutanea di interesse. I risultati hanno permesso la differenziazione delle lesioni pigmentate benigne (isotermiche/ipotermiche), dal basalioma (ipotermico) e dal melanoma (ipertermico), il quale è inoltre caratterizzato dalla presenza di un alone perilesionale ipertermico (53).

Il nostro studio ha voluto indagare l’efficacia del metodo termografico dinamico complementarmente al metodo classico dermatoscopico, nell’analisi delle lesioni pigmentate della cute. I risultati ottenuti hanno dimostrato una leggera differenza tra presenza di lesioni ipertermiche rispetto alle lesioni normotermiche (60,87% vs 39,13%). Tale dato, suggerisce la presenza di un processo metabolico evidenziabile dalla strumentazione termometrica. Inoltre, riteniamo che il protocollo utilizzato rappresenti uno strumento di sorveglianza per coloro che intendono tenere monitorata l’evoluzione delle lesioni pigmentate della pelle. La temperatura media delle lesioni cutanee analizzate è risultata essere più alta rispetto alla temperatura media delle aree di controllo ( Tab. 1; Fig. 9) di 0,67 °C, valore minimo e non significativo.  Inoltre, il recupero di temperatura ottenuto dopo termostimolazione (+ 2°C in 30 secondi) può essere paragonabile con i risultati ottenuti da Cetingul et al. (2011) (26). Tuttavia, in letteratura non esistono molti dati sulla termografia dinamica nell’analisi delle lesioni pigmentate della pelle, tali da poter effettuare ulteriori considerazioni.

Inoltre, confrontando i grafici in Figura 10 e in Figura 11 appare evidente che ci sono aree della pelle che sono risultate essere solo più calde (100% di positività in piedi, area genitali e braccia), rispetto invece a dorso, addome, torace, viso e collo dove non ci sono marcate differenze nelle percentuali di lesioni ipertermiche e normotermiche. Più elevato è invece il dato riguardante le lesioni normotermiche sulle gambe rispetto alle lesioni ipertermiche ( 27,78% vs 7,14%). Questi risultati suggeriscono la presenza di nevi melanocitici benigni con componente intradermica o perinervica, o nevi pre-cancerosi, in specifiche aree del corpo, quali ad esempio i piedi, nei quali si sviluppa una particolare forma di melanoma (melanoma lentiginoso) (27) e la zona genitali, dove si sviluppa un melanoma associato ad altri melanomi cutanei e ad una predisposizione familiare (28), oltre che alle braccia. L’esame istologico, infatti, effettuato nella fase del follow-up, ha permesso l’identificazione di un melanoma a cellule epitelioidi e fusate nella zona dei piedi in una giovane paziente di 31 anni di età.

L’incidenza del fototipo nel nostro gruppo di studio (Fig. 6) ha mostrato una maggiore frequenza di soggetti con Fototipo 2  (pelle chiara, elevata sensibilità alle radiazioni UV, occhi chiari, capelli biondi, presenza di lentigini), confermando una maggiore suscettibilità al rischio di lesioni pigmentate della pelle in soggetti con minore quantità di melanina. La melanina, infatti  costituisce una sorta di schermo protettivo che funge da filtro, assorbendo e respingendo parte delle radiazioni solari e neutralizzando la produzione di radicali liberi che si formano in risposta alla stimolazione da parte dei raggi UV (29).

I risultati del rischio oncologico (Fig. 7) hanno riportato una maggiore incidenza di rischio medio-basso (N: 2-3) nella coorte analizzata, supportando i modesti risultati termografici osservati e prima citati, e consentendoci di continuare l’osservazione dell’evoluzione delle lesioni pigmentate della pelle e/o una loro indagine istologica.

La distribuzione totale delle lesioni recanti atipie morfologiche ed approfondite con analisi termografica ha riportato una maggiore frequenza nella zona del dorso, del viso e del collo (Fig. 8) concordando con recenti studi, secondo cui le lesioni della pelle a maggior rischio sono localizzate su dorso, viso e collo, gambe e braccia (30),(31). Quest’ultimo distretto, inoltre è risultato essere al 100% ipertermico in tutti i soggetti analizzati nel nostro studio.  

Analizzando la storia oncologica della nostra coorte di soggetti, abbiamo rilevato solamente tre casi di storia tumorale personale, essendo la nostra corte di soggetti estremamente giovane (età media 38 anni). Tuttavia, è stato interessante riscontrare in area dorsale la presenza di 2 nevi melanocitici giunzionali con marcate atipie architettoniche e prossime alla trasformazione maligna (nevo di Clark e nevo lentigginoso), come indicato da referto istologico, in un paziente con pregressa storia di linfoma di Hodgkin. Nel 1992 The National Institute of Health (NIH), ha suggerito di abbandonare la terminologia “nevo displastico pre-maligno” o “nevo displastico pre-melanoma” e sostituirlo con la denominazione “nevo con lieve/moderate/severe atipie architettoniche” o “nevo di Clark”(32). In letteratura, sussistono evidenze di correlazione tra linfoma di Hodgkin e melanoma (Rischio Relativo – RR: 2.4 probabilmente derivato dalla esposizione a raggi UV ed immunosoppressione)(33). Verwer N et al. (2010) hanno dimostrato che il rischio di sviluppare il melanoma in soggetti con storia di linfoma di Hodgkin aumenta da 3.5 a 7.5 volte (34). Alterazioni della via mediata da p16, inibitore di CDKN2A, sono comuni in entrambe le patologie. Inoltre, la deplezione dei linfociti CD4+, che si verifica nel linfoma di Hodgkin, predispone al melanoma(33).

La conoscenza della storia oncologica familiare pregressa e/o attuale ci ha permesso di stadiare tra l’altro, il rischio di sviluppare il tumore della pelle. Dal punto di vista genetico, sussistono in alcune forme di melanoma, mutazioni dei geni CDKN2A e BRCA2, sovrapponibili alle mutazioni che incorrono nel cancro della mammella, rilevando un aumento del rischio di sviluppare il melanoma in donne che hanno avuto tumore al seno e viceversa (35). Inoltre, mutazioni del gene BRAF sono state identificate nel melanoma e nel cancro della tiroide, presupponendo anche in questo caso una sovrapposizione del meccanismo patogenetico (aumento del 56% del rischio di sviluppare tumore alla tiroide in soggetti che hanno avuto un episodio di melanoma) (36). Mentre un aumento del rischio pari a 1.57 sussiste nello sviluppo del Linfoma di Non Hodgkin in pazienti sopravvissuti al melanoma (37). Gli ormoni MSH e TSH stimolano sia i melanociti sia le cellule tiroidee a sintetizzare cAMP, per cui appare evidente che circuiti di BRAF interessano sia il metabolismo melanocitico che tiroideo (36).

I risultati relativi all’età massima familiare appaiono abbastanza uniformi sia nel gruppo di 71 soggetti, sia nel gruppo totale di 337 pazienti, con una maggiore presenza di over novantenni nel gruppo totale (67,36% rispetto a 60,56%), mentre l’età media di parenti con più di 90 anni è la medesima in entrambi i gruppi (94 anni).

La scarsa aderenza al follow-up (13/71 casi) è da attribuire alla vicinanza temporale del richiamo, considerando che i tempi medi di controllo sono variabili tra 12-24 mesi. Tuttavia, è stato interessante identificare in una giovane paziente di 31 anni,  nella zona dei piedi, la presenza di un melanoma ad uno stadio iniziale del processo neoplastico.

Il risultato limitato del metodo termografico potrebbe essere attribuibile o ad una modesta sensibilità e risoluzione, ma è presumibile che aumentandone la sensibilità e la accuratezza si possano conseguire obiettivi diagnostici di maggiore significatività, oppure alla oggettiva presenza di nevi benigni aventi lo specifico pattern termico assestato, dei quali però, non essendo stata effettuata la valutazione istologica, non abbiamo informazioni specifiche sulla tipologia di nevo (melanocitico composto, giunzionale, dermico, etc.). Nella nostra casistica basata prevalentemente su popolazione giovane si prospetta  un follow-up di almeno 10 anni, nel corso del quale però, i pazienti addestrati ad identificare precocemente i sintomi evolutivi di una possibile degenerazione maligna, sono responsabilizzati a fornirci ulteriori informazioni a riguardo del processo di trasformazione maligno delle lesioni pigmentate della pelle per ottenere una diagnosi precoce.

Sarebbe stato interessante, inoltre, analizzare anche i dati ecografici, e correlarli con le immagini dermatoscopiche, termografiche e in ultimo con l’analisi istologica delle lesioni pigmentate cutanee, al fine da comprendere se le atipie morfologiche dei nevi sono visibili anche in ecografia diagnostica. Inoltre, la non invasività dello strumento renderebbe ancora più sfruttabile tale apparecchiatura nello screening delle lesioni pigmentate della cute.  

Dalla letteratura appare evidente che non sono disponibili attualmente modelli ideali per lo studio della trasformazione dei nevi in melanoma (32) e che una buona valutazione clinica dello stato di salute del paziente e della pregressa storia oncologica è fondamentale al fine di una accurata diagnosi (38). In Tabella 4 sono riassunte le principali linee guida per dermatologi e pazienti che devono effettuare screening di melanoma. The American Cancer Society (ACS) consiglia di sottoporsi a visita dermatologica di screening a partire dai 20 anni di età una volta ogni  3 anni fino ai 40 anni di età, e successivamente aumentare la frequenza una volta l’anno (1). The Australian Institute of Health and Welfare Australia Association of Cancer Registries, 2004 riporta che il melanoma è il cancro maggiormente frequente nella popolazione giovane (15-45 anni) (39). La popolazione maggiormente esposta ai raggi UV dovrebbe essere più attenta a sottoporsi a tali controlli, in particolare le popolazione del Nord Europa, dove l’incidenza di melanoma (15-20 per 100.000) è maggiore rispetto alla incidenza nei Paesi del Mediterraneo (3-5 per 100.000)(40). Uno studio condotto su 292 casi di soggetti con melanoma nel Nord Europa ha riportato il Rischio Relativo (RR) Occupazionale (cuochi: RR 2.40, addetti alle pulizie: RR 2.15, casalinghe: RR 1.77, camerieri: RR 1.61), mentre coloro che lavorano in ambienti esterni hanno un RR di 3.4 (41). La popolazione con pelle bianca ha un rischio 20 volte maggiore di sviluppare il melanoma rispetto alla popolazione con la pelle nera, poiché producendo minori quantità di melatonina è meno protetta (42). Inoltre, nel sesso femminile il melanoma è il cancro più frequente nella fascia di età 25-29 anni, mentre è secondo al carcinoma della mammella nella fascia 30-34 anni (42). Nei bambini di età inferiore ai 14 anni il rischio di sviluppare tale patologia è dello 0.3%, mentre negli adolescenti di età inferiore ai 20 anni è del 2% (42). Bristow IR et al. (2010) invece riportano che l’incidenza del melanoma aumenta progressivamente a partire dai 15 anni di età, e raggiunge una incidenza massima a 50 anni, con una media dell’80% tra i 20-74 anni (43). Nello specifico il melanoma superficiale ha una incidenza massima ad età media di 51 anni, il melanoma nodulare a 56 anni, il melanoma lentigo maligna a 68 anni, ed il melanoma acrale lentigginoso a 63 anni. (Tab. 5) (44).  Bichakjian CK et al. (2011) suggeriscono la diffusione degli screening e la sorveglianza oncologica per la formulazione di una diagnosi tempestiva di melanoma (45). Gli autori, inoltre, consigliano l’associazione della documentazione fotografica in parallelo a quella dermatoscopica, e periodi di follow-up, per i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di melanoma ogni 3-12 mesi (45). Il rischio di sviluppare un secondo melanoma è del 5-8% nei 2 anni successivi alla prima diagnosi, e del 35% dopo 5 anni (46). Inoltre, poiché il melanoma tende a sviluppare metastasi con il tempo, viene consigliata una sorveglianza del paziente di almeno 10 anni (46). Non esistono modelli ideali per lo studio della trasformazione dei nevi in melanoma, poiché la probabilità che un nevo melanocitico benigno ed un nevo displastico evolva in melanoma è la stessa, sebbene la presenza di nevi displastici è meno frequente rispetto alla presenza di nevi melanocitici (- 3%) (32).Una elevata densità di nevi displastici pre-esistenti costituisce un fattore di rischio di sviluppare il melanoma (circa il 20% dei melanomi derivano da nevi displastici), anche se la rimozione del neo sospetto non rimuove il rischio, poiché è molto frequente che il melanoma si sviluppi in altre zone cutanee (47). La mossa più strategica sarebbe quella di intensificare gli screening sia fotografici che dermatoscopici dei nevi cutanei (47). Allo stesso modo circa il 20-30% dei melanoma derivano da nevi originatisi de-novo (32). La nostra casistica di pazienti, ha riportato un elevato numero di nevi melanocitici, i quali si sviluppano durante l’infanzia e continuano ad aumentare fino all’età adulta. Hauschild A et al. (2011) hanno riportato che i pazienti con melanoma hanno circa il doppio di nevi melanocitici, sia benigni che displastici, rispetto ad individui di stesso sesso ed età, per cui il numero di tali lesioni pigmentate della cute rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo del melanoma (48). Tale rischio è maggiore se il numero delle lesioni benigne è elevato (101-120) rispetto ad un numero < 15 (49). Inoltre, circa 1/3 dei melanomi derivano da nevi melanocitici pre-esistenti, e la probabilità che questo si verifichi è maggiore durante l’infanzia e l’adolescenza (48). Anche nel caso dei nevi melanocitici congeniti, il rischio che questi evolvano in melanoma è del 10-15% ed è inoltre 465 volte maggiore durante la giovane età (adolescenza) (48). Tra i vari fattori di rischio segnalati in letteratura sussistono intense ed intermittenti esposizioni a raggi UV, elevata densità di nevi melanocitici e displastici, storia familiare di melanoma (circa 8-10% dei melanomi si sviluppano in presenza di storia familiare di melanoma (50) mentre il rischio di melanoma sporadico è inferiore al 5% (51)), una storia personale di almeno 3 ustioni da esposizione a luce solare, immunosoppressione, occhi chiari (verde/azzurro), presenza di lentiggini, capelli rossi, presenza di nevi sui piedi ed esposizione a sostanze chimiche (43). In tale contesto, dunque, si potrebbe inserire la validità e l’applicabilità del nostro screening, attraverso un monitoraggio di soggetti di giovane età, altresì molto più sensibili a tale problema.

CONCLUSIONI

Le conclusioni del nostro studio, ripropongono un protocollo di monitoraggio alquanto innovativo reclutato su una popolazione sana, giovane e acculturata sul tema della diagnosi precoce di tumori, e/o sensibilizzata in qualche modo ad una nuova concezione telematica della medicina interattiva per costituire banche dati di sorveglianza e follow-up a basso costo verificabile estemporaneamente ogni qual volta venga riscontrato dal paziente un putativo elemento di rischio. Da notare che questi pazienti sono stati arruolati attraverso una offerta di mercato low-cost di un gruppo commerciale che sistematicamente invia proposte commerciali agli utenti, reclutando continuativamente nuovi clienti. Nella nostra sperimentazione rimane come ipotesi di lavoro il concetto integrato dell’utilizzo di  strumenti e tecnologie di ultima generazione quali il dermatoscopio Optilia e lo strumento infrarosso Flir i40 in modo da formulare un giudizio diagnostico attendibile sulla base di caratteristiche tissutali rilevate con tre diversi analizzatori. La verifica della validità di tale progetto è vincolata alla valutazione pre, intra, e post operatoria di neoformazioni che nel tempo abbiano manifestato segni di degenerazione o franca malignità intercettati con questi mezzi e tempestivamente condotti alla exeresi chirurgica ed all’esame istologico estemporaneo per accreditare la attendibilità e coerenza di quanto rilevato nel corso dello screening.

BIBLIOGRAFIA

 

  1. Tucunduva LT, Sa VH, Koshimura ET, et al. [Evaluation of non-oncologist physician's knowledge and attitude towards cancer screening and preventive actions]. Revista da Associacao Medica Brasileira (1992). 2004;50(3):257-62.
  2. Rajpara SM, Botello AP, Townend J, et al. Systematic review of dermoscopy and digital dermoscopy/ artificial intelligence for the diagnosis of melanoma. The British journal of dermatology. 2009;161(3):591-604.
  3. Van der Rhee JI, Boonk SE, Putter H, et al. Surveillance of second-degree relatives from melanoma families with a CDKN2A germline mutation. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2013;22(10):1771-7.
  4. Ruan JS, Liu YP, Zhang L, et al. Luteolin reduces the invasive potential of malignant melanoma cells by targeting beta3 integrin and the epithelial-mesenchymal transition. Acta pharmacologica Sinica. 2012;33(10):1325-31.
  5. Bello DM, Ariyan CE, Carvajal RD. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2013;20(4):261-81.
  6. Liu D, Liu X, Xing M. Activities of multiple cancer-related pathways are associated with BRAF mutation and predict the resistance to BRAF/MEK inhibitors in melanoma cells. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2014;13(2):208-19.
  7. Miller AJ, Mihm MC, Jr. Melanoma. The New England journal of medicine. 2006;355(1):51-65.
  8. Wellbrock C, Rana S, Paterson H, et al. Oncogenic BRAF regulates melanoma proliferation through the lineage specific factor MITF. PloS one. 2008;3(7):e2734.
  9. Garraway LA, Widlund HR, Rubin MA, et al. Integrative genomic analyses identify MITF as a lineage survival oncogene amplified in malignant melanoma. Nature. 2005;436(7047):117-22.
  10. Smalley KS, Sondak VK, Weber JS. c-KIT signaling as the driving oncogenic event in sub-groups of melanomas. Histology and histopathology. 2009;24(5):643-50.
  11. Fargnoli MC, Pike K, Pfeiffer RM, et al. MC1R variants increase risk of melanomas harboring BRAF mutations. The Journal of investigative dermatology. 2008;128(10):2485-90.
  12. Arcaro A, Guerreiro AS. The phosphoinositide 3-kinase pathway in human cancer: genetic alterations and therapeutic implications. Current genomics. 2007;8(5):271-306.
  13. Herman C. Emerging technologies for the detection of melanoma: achieving better outcomes. Clinical, cosmetic and investigational dermatology. 2012;5:195-212.
  14. Fuller SR, Bowen GM, Tanner B, et al. Digital dermoscopic monitoring of atypical nevi in patients at risk for melanoma. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2007;33(10):1198-206; discussion 205-6.
  15. Shada AL, Dengel LT, Petroni GR, et al. Infrared thermography of cutaneous melanoma metastases. The Journal of surgical research. 2013;182(1):e9-e14.
  16. Buzug TM, Schumann S, Pfaffmann L, et al. Functional infrared imaging for skin-cancer screening. Conference proceedings : Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society IEEE Engineering in Medicine and Biology Society Conference. 2006;1:2766-9.
  17. Kleinerman R, Whang TB, Bard RL, et al. Ultrasound in dermatology: principles and applications. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;67(3):478-87.
  18. Desai TD, Desai AD, Horowitz DC, et al. The use of high-frequency ultrasound in the evaluation of superficial and nodular basal cell carcinomas. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2007;33(10):1220-7; discussion 6-7.
  19. Rallan D, Harland CC. Ultrasound in dermatology--basic principles and applications. Clinical and experimental dermatology. 2003;28(6):632-8.
  20. Forsberg F, Dicker AP, Thakur ML, et al. Comparing contrast-enhanced ultrasound to immunohistochemical markers of angiogenesis in a human melanoma xenograft model: preliminary results. Ultrasound in medicine & biology. 2002;28(4):445-51.
  21. Nielsen KR. Studies on radionuclide imaging and contrast ultrasound for sentinel node diagnostics in breast cancer and melanoma. Danish medical bulletin. 2011;58(1):B4225.
  22. Nielsen KR, Grossjohann HS, Hansen CP, et al. Use of contrast-enhanced ultrasound imaging to detect the first draining lymph node (FDLN) in a swine model: correlation of imaging findings with the distance from the injection site to the FDLN. Journal of ultrasound in medicine : official journal of the American Institute of Ultrasound in Medicine. 2008;27(8):1203-9.
  23. Rue Nielsen K, Klyver H, Hougaard Chakera A, et al. Sentinel node detection in melanomas using contrast-enhanced ultrasound. Acta radiologica (Stockholm, Sweden : 1987). 2009;50(4):412-7.
  24. Di Carlo A. Thermography and the possibilities for its applications in clinical and experimental dermatology. Clinics in dermatology. 1995;13(4):329-36.
  25. Laino L, Di Carlo A. Telethermography: an objective method for evaluating patch test reactions. European journal of dermatology : EJD. 2010;20(2):175-80.
  26. Herman C, Cetingul MP. Quantitative visualization and detection of skin cancer using dynamic thermal imaging. Journal of visualized experiments : JoVE. 2011(51).
  27. Zebary A, Omholt K, Vassilaki I, et al. KIT, NRAS, BRAF and PTEN mutations in a sample of Swedish patients with acral lentiginous melanoma. Journal of dermatological science. 2013;72(3):284-9.
  28. Cazenave H, Maubec E, Mohamdi H, et al. Genital and anorectal mucosal melanoma is associated with cutaneous melanoma in patients and in families. The British journal of dermatology. 2013;169(3):594-9.
  29. Baldea I, Mocan T, Cosgarea R. The role of ultraviolet radiation and tyrosine stimulated melanogenesis in the induction of oxidative stress alterations in fair skin melanocytes. Experimental oncology. 2009;31(4):200-8.
  30. Pavlovic-Ruzic I, Jonjic N, Zamolo G, et al. The patterns of melanoma presentation in Rijeka region. Acta dermatovenerologica Croatica : ADC. 2013;21(3):174-9.
  31. Youl PH, Janda M, Aitken JF, et al. Body-site distribution of skin cancer, pre-malignant and common benign pigmented lesions excised in general practice. The British journal of dermatology. 2011;165(1):35-43.
  32. Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical perspective to management in the modern era: part I. Historical, histologic, and clinical aspects. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;67(1):1.e-16; quiz 7-8.
  33. Gru AA, Lu D. Concurrent malignant melanoma and cutaneous involvement by classical hodgkin lymphoma (CHL) in a 63 year-old man. Diagnostic pathology. 2013;8(1):135.
  34. Verwer N, Murali R, Winstanley J, et al. Lymphoma occurring in patients with cutaneous melanoma. Journal of clinical pathology. 2010;63(9):777-81.
  35. Goggins W, Gao W, Tsao H. Association between female breast cancer and cutaneous melanoma. International journal of cancer Journal international du cancer. 2004;111(5):792-4.
  36. Goggins W, Daniels GH, Tsao H. Elevation of thyroid cancer risk among cutaneous melanoma survivors. International journal of cancer Journal international du cancer. 2006;118(1):185-8.
  37. Goggins WB, Finkelstein DM, Tsao H. Evidence for an association between cutaneous melanoma and non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2001;91(4):874-80.
  38. Connolly SM, Baker DR, Coldiron BM, et al. AAD/ACMS/ASDSA/ASMS 2012 appropriate use criteria for Mohs micrographic surgery: a report of the American Academy of Dermatology, American College of Mohs Surgery, American Society for Dermatologic Surgery Association, and the American Society for Mohs Surgery. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;67(4):531-50.
  39. Kasparian NA, McLoone JK, Meiser B, et al. Skin cancer screening behaviours among individuals with a strong family history of malignant melanoma. British journal of cancer. 2010;103(10):1502-9.
  40. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii86-91.
  41. Lutz JM, Cree I, Sabroe S, et al. Occupational risks for uveal melanoma results from a case-control study in nine European countries. Cancer causes & control : CCC. 2005;16(4):437-47.
  42. Shenenberger DW. Cutaneous malignant melanoma: a primary care perspective. American family physician. 2012;85(2):161-8.
  43. Bristow IR, de Berker DA, Acland KM, et al. Clinical guidelines for the recognition of melanoma of the foot and nail unit. Journal of foot and ankle research. 2010;3:25.
  44. Garbe C, Terheyden P, Keilholz U, et al. Treatment of melanoma. Deutsches Arzteblatt international. 2008;105(49):845-51.
  45. Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology. Journal of the American Academy of Dermatology. 2011;65(5):1032-47.
  46. Dummer R, Guggenheim M, Arnold AW, et al. Updated Swiss guidelines for the treatment and follow-up of cutaneous melanoma. Swiss medical weekly. 2011;141:w13320.
  47. Dixon AJ, Hall RS. Managing skin cancer--23 golden rules. Australian family physician. 2005;34(8):669-71.
  48. Hauschild A, Egberts F, Garbe C, et al. Melanocytic nevi. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Journal of the German Society of Dermatology : JDDG. 2011;9(9):723-34.
  49. Randi G, Naldi L, Gallus S, et al. Number of nevi at a specific anatomical site and its relation to cutaneous malignant melanoma. The Journal of investigative dermatology. 2006;126(9):2106-10.
  50. Masci P, Borden EC. Malignant melanoma: treatments emerging, but early detection is still key. Cleveland Clinic journal of medicine. 2002;69(7):529, 33-4, 36-8 passim.
  51. Ho VC. Common Skin Cancers: How to diagnose and treat them. Canadian family physician Medecin de famille canadien. 1992;38:845-54.
  52. Johnson TM. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2013;69(6):1049-50.
  53. Malvehy J, Puig S, Argenziano G, et al.
Non sei iscritto, partecipa a Okmedicina!

File disponibili

Nessun file caricato

Tour del sito

Chi è in linea